inFamous Second Son, Cole MacGrath'ın mirasına çok da dokunmadan yeni bir kahraman, yeni güçler ve bambaşka bir şehirle atılıyor maceraya. Yeni Marais şehrindeki olayların üzerinden 7 yıl geçmiştir. Cole, yaptıklarından tamamen bağımsız olarak Department of Unified Protection (DUP) adlı devlet organizasyonu tarafından bir suçlu ilan edilmiş ve çeşitli "güçlere" sahip Conduit'ler "biyo-terrörist" olarak adlandırılmaya başlanmıştır. DUP, yakaladığı tüm Conduit'leri hapse atmakta ya da öldürmektedir. Böyle bir karmaşanın ortasında, Seattle'ın az dışındaki bir kasabada sakin bir hayat yaşayan, Amerikan yerlisi bir sokak sanatçısı olan Delsin Rowe oyunun ana karakteri rolünü sırtına geçiriveriyor. 24 yaşında, hayatı henüz ciddiye almaya başlamamış bir genç olarak, Cole'dan bir hayli farklı bir portre çiziyor Delsin. Ama Delsin'in bu lakayıt halleri, eğlenceye odaklı yaşam şekli, 3 adet Conduit taşıyan bir DUP aracının tam önünde kaza yapmasıyla tamamen değişiyor. Aracın içerisindeki Hank adlı bir mahkumun gücünü almasıyla kendisinin de bir Conduit olduğunu farkeden Delsin, bu noktadan sonra ya büyük bir kahraman ya da tarihin -The Beast'ten sonra- görmüş olduğu en yıkıcı güç olma yolundaki ilk adımlarını atıyor.